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    本發明提供喹唑啉-7-醚衍生物，特定而言4-苯胺基-6-丁烯醯胺基-喹唑啉-7-醚衍生物，其係受體蛋白質酪胺酸激酶(RTK)之抑制劑。該等化合物可用於治療涉及RTK活性之疾病及病症，例如過度增殖性疾病(例如癌症)。本發明亦提供製備該等喹唑啉衍生物之方法及單獨或以藥物組合作為治療劑之使用方法。
    公开号:TW201311672A
    申请号:TW101117618
    申请日:2012-05-17
    公开日:2013-03-16
    发明作者:Wang Shen；Wei Xiao；Jack Maung；ai-min Zhang；Xiaoling Zheng；zhen-zhong Wang；qing-ming Guo；Ying-Guang Li
    申请人:Newgen Therapeutics Inc；
    IPC主号:C07D405-00
    专利说明:
    喹唑啉-7-醚化合物及其使用方法
    本發明係關於醫藥領域，特定而言係關於4-苯胺基-6-丁烯醯胺基-7-烷氧基-喹唑啉衍生物及含有該等衍生物之醫藥組合物之製備及其作為治療劑，特定而言物作為泛-ErbB家族激酶之抑制劑之用途。
    本申請案主張對於2011年5月17日提出申請之國際專利申請案第PCT/CN2011/074165號之優先權，其揭示內容之全文以引用方式併入本文中。
    細胞信號轉導係基本機制。在信號轉導期間，細胞外刺激經細胞內轉遞，以調節各種細胞過程，包括細胞增殖、分化、細胞凋亡及細胞遷移。結合至蛋白質酪胺酸激酶(PTK)跨膜受體蛋白質酪胺酸激酶(RTK)之生長因子調介許多信號轉導。
    當不適當地或組成性地活化RTK時，異常RTK活性(例如因過度表現或突變引起者)會導致不受控之細胞增殖或分化並導致疾病。因RTK之異常活性引起之已知疾病包括牛皮癬、類風濕性關節炎、許多類型之癌症、血管生成、動脈粥樣硬化及諸如此類。RTK係由許多家族構成，且其中一者係ErbB家族，其係由EGFr(亦稱為ErbB1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)及HER4(ErbB4)構成。該等RTK含有用於配體結合之細胞外糖基化域、跨膜域及能夠磷酸化蛋白質之酪胺酸之細胞內胞質催化域。HER3不具有能夠磷酸化蛋白質之酪胺酸的細胞內胞質催化域。RTK催化活性可藉由受體過度表現或藉由配體調介之二聚化活化。ErB家族RTK可形成同源二聚物或異源二聚物。同源二聚化之實例來自EGFr與EGF家族配體(包括EGF、轉化生長因子、β細胞生長因子、表皮調節素等)之結合。可藉由神經生長因子(亦稱為神經調節蛋白)結合來加速EGFr家族RTK之間之異源二聚化。即使HER3不具有受體激酶活性，其與HER2或HER4之異源二聚化亦可顯著增強受體激酶二聚化及酪胺酸磷酸化催化活性。EGFr之過激活與諸如NSCLC、膀胱癌、頭頸癌、腦癌及其他癌症等增殖疾病有關，而HER2過度活性與乳癌、卵巢癌、子宮癌、胃癌及胰腺癌等有關。因此，對ErbB家族RTK之抑制可提供與特徵性異常erbB家族RTK活性有關之疾病之治療。許多出版物已討論erB家族RTK之生物學活性及其與不同疾病之關係，例如以下論文及專利：Reid,A.等人，Eur.J.Cancer, 2007, 43,481；Doebele,R.C.等人，Lung Cancer,2010,69,1-12；Ocana,A.；Amir,E.Cancer Treat Rev. 2009, 35,685-91；Minkovsky,N.等人，Current Opinion in Investigational Drugs 2008, 9,1336-1346；WO 2002/66445、WO 1999/09016、US 06627634等。
    許多專利已顯示RTK抑制劑或喹唑啉衍生物相關技術，例如：WO 9630347(中國專利申請案CN96102992.7)顯示一些用於治療過度增殖性疾病之4-苯胺基喹唑啉衍生物。WO 9738973(中國申請案CN97194458)及WO 2009/140863(中國申請案CN2009000557)揭示可逆酪胺酸激酶抑制劑之製備及醫藥應用。WO 0006555(中國申請案CN99808949)揭示某些喹唑啉衍生物抑制RTK活性。WO 9935146(中國申請案CN99803887)揭示一系列稠合雜芳基芳香族化合物，包括活性與RTK激酶抑制劑一樣之喹唑啉。另外，諸如CN01817895、CN93103556、CN98807303、CN96193526、CN01812051、CN99803887、CN0410089867、CN03811739等中國專利申請案；美國專利US5521884、US6894051、US6958335、US5457105、US5616582、US5770599、US5747498、US6900221、US6391874、US6713485、US6727256、US6828320、US7157466全部揭示，各種類型之喹唑啉衍生物可抑制許多類型之RTK之活性。若干基於喹唑啉之激酶抑制劑已經美國、歐洲及許多其他國家批準用於治療癌症，例如，吉非替尼(gefitinib)(商品名艾瑞莎(Irresa))、埃羅替尼(erlotinib)(商品名得舒緩(Tarceva))、拉帕替尼(lapatinib)(商品名泰嘉錠(Tykerb))等。隨著生物學機制研究之持續改良，增殖性疾病(尤其癌症)之診斷及治療變得更精確、更有針對性且個性化更強。因此，業內仍急需臨床應用以研發針對增殖性疾病及癌症之高效且高度靶向之藥物。
    本發明提供本文所詳述之式(I)喹唑啉-7-醚衍生物或任何變化形式及其醫藥上可接受之鹽及前藥，其可用於治療涉及RTK之癌症。具體而言，本發明係關於本發明所詳述之式(I)化合物或任何變化形式，其用作EGFR及ErbB2抑制劑。亦提供含有式(I)化合物之調配物及使用該等化合物治療有需要之個體之方法。另外，闡述製備式(I)抑制化合物之方法。
    在一個態樣中，提供式(I)化合物： 或其鹽、溶劑合物、多晶型、代謝物或前藥，其中：Ar係單環芳基或單環雜芳基，其視情況經0至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、乙炔基、乙烯基、C1-C3烷氧基、-O(CH2)nAr1；-(CH2)mAr2及-S(O)2Ar3；m及n獨立地係0或1；每一Ar1、Ar2及Ar3獨立地係單環芳基或5員或6員雜芳基，其中每一芳基或雜芳基視情況經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C2-C3炔基、C2-C3烯基及C1-C3烷氧基；L係鍵結或CH2；且M係含有一或多個獨立地選自O、N及S之環雜原子之6員至10員二環雜環，其視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、羥基及C1-C3烷氧基。
    在一些實施例中，化合物係式(I)或其鹽、溶劑合物、多晶型、代謝物或前藥，其中Ar係3-氯-4-氟苯基，L係鍵結或CH2，且M係六氫-3-甲氧基呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基、3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基或3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基。在特定變化形式中，L係CH2且M係3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基。
    在另一態樣中，提供治療有需要之個體之受體蛋白質酪胺酸激酶相關疾病之方法，其包含向該個體投與有效量之式(I)化合物或其鹽、溶劑合物、多晶型、代謝物或前藥。在一些實施例中，受體蛋白質酪胺酸激酶相關疾病係癌症(例如，乳癌、結腸直腸癌、肺癌、乳頭狀癌、前列腺癌、淋巴瘤、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、中樞神經系統癌、成骨性肉瘤、腎癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、頭頸鱗狀細胞癌、黑素瘤或白血病)。
    本發明亦提供本文所述式(I)化合物或任何變化形式之醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之前藥及醫藥活性代謝物。亦闡述製備式(I)化合物之方法。
    亦提供醫藥組合物，其包含本文所詳述化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥上可接受之前藥、醫藥活性代謝物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。亦提供本文所詳述化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於製造用以治療癌症之藥劑。提供包含本文所詳述化合物之套組，其視情況包括用於本文所詳述方法中之說明書(例如，用於治療受體蛋白質酪胺酸激酶相關疾病，例如癌症)。
    應理解，本文所述各實施例之特徵中之一者、一些或全部可組合以形成本發明之其他實施例。熟習此項技術者將明瞭本發明之該等及其他態樣。
    本發明提供為受體酪胺酸激酶抑制劑且具有有利藥物動力學性質之化合物。本文所提供化合物及組合物具有優於標準療法(例如，阿法替尼(afatinib))之藥物動力學性質及較佳生物利用度，因此可具有較佳功效及/或需要較低劑量以達成相同治療效應。定義
    除非另有明確定義，否則在本說明書中採用以下術語定義。
    本文所用術語「烷基」係指1至20個碳原子之飽和直鏈或具支鏈烴。較佳者係1至6個碳原子之烷基(「C1-C6烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及諸如此類。更佳者係1至3個碳原子之低碳烷基(「C1-C3烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基。烷基可未經取代或經一或多個本文所述取代基(例如羥基、鹵素及諸如此類)取代。
    「芳基」係指具有至少一個芳香族環之芳香族碳環基團，且芳香族環系統係共軛π電子系統。
    本文所用「雜芳基」係指含有1至4個環雜原子、其餘環原子為碳之芳香族基團。
    本文所用「二環雜環」係指含有至少6至10個環原子之稠合或螺二環基團，其具有1至3個選自N、O或S(O)n(其中n係0、1或2)之環雜原子，其餘環原子為碳。二環雜環基團可含有一或多個雙鍵。二環雜環基團可經取代或未經取代，或視情況經一或多個取代基取代，較佳經一個、兩個或三個且甚至更佳經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代：低碳烷基、三氟甲基、鹵素、低碳烷氧基、氰基及諸如此類。
    「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。同樣，術語「鹵基」代表氟、氯、溴或碘。較佳「鹵素」係氟及氯。
    「羥基」係指「-OH」基團。
    「烷氧基」係指「-O-烷基」，包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙氧基、丁氧基、環丁氧基及諸如此類。
    「可選」意指下文所述事件或情形可能發生，但可能未必發生。本文所用術語「視情況經取代」及「經取代或未經取代」可互換。術語「經取代」一般而言意指所述結構之一或多個鹵素原子藉由具體取代基替代。除非另有明確定義，否則視情況經取代之基團可具有一個在每一可取代位置處經取代之取代基。當給定結構具有一個以上可經一或多個取代基團取代之位置時，該等取代基在每一位置處可相同或不同。該等取代基包括(但不限於)羥基、胺基、鹵素、氰基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、雜環基、硫醇基、硝基、芳基氧基及諸如此類。化合物
    在一個態樣中，提供式(I)化合物： 或其鹽、溶劑合物、多晶型、代謝物或前藥，其中：Ar係單環芳基或單環雜芳基，其視情況經0至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、乙炔基、乙烯基、C1-C3烷氧基、-O(CH2)nAr1；-(CH2)mAr2及-S(O)2Ar3；m及n獨立地係0或1；每一Ar1、Ar2及Ar3獨立地係單環芳基或5員或6員雜芳基，其中每一芳基或雜芳基視情況經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C 2 -C 3 炔基、C2-C3烯基及C1-C3烷氧基；L係鍵結或CH2；且M係含有一或多個獨立地選自O、N及S之環雜原子之6員至10員二環雜環，其視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、羥基及C1-C3烷氧基。
    在一些實施例中，該化合物係式(I)或其鹽、溶劑合物、多晶型、代謝物或前藥，其中Ar係視情況經0至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、乙炔基、乙烯基、C1-C3烷氧基、-O(CH2)nAr1；-(CH2)mAr2及-S(O)2Ar3。在一些實施例中，Ar係經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、乙炔基、乙烯基、C1-C3烷氧基、-O(CH2)nAr1；-(CH2)mAr2及-S(O)2Ar3，其中Ar1、Ar2、Ar3、m及n係如針對式(I)所定義。
    在一些實施例中，Ar係經取代之苯基，其選自由以下組成之群：
    在一些較低實施例中，Ar係3-氯-4-氟苯基。
    在一些實施例中，Ar係視情況經0至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的單環雜芳基：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、乙炔基、乙烯基、C1-C3烷氧基、-O(CH2)nAr1；-(CH2)mAr2及-S(O)2Ar3，其中Ar1、Ar2、Ar3、m及n係如針對式(I)所定義。
    在一些實施例中，Ar係經取代之雜芳基，其選自由以下組成之群中：
    在一些實施例中，該化合物係式(I)或其鹽、溶劑合物、多晶型、代謝物或前藥，其中L係鍵結或CH2。在一些實施例中，L係鍵結。在一些實施例中，L係CH2。
    在一些實施例中，該化合物係式(I)或其鹽、溶劑合物、多晶型、代謝物或前藥，其中M係含有一或多個獨立地選自O、N及S之環雜原子之6員至10員二環雜環，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、羥基及C1-C3烷氧基。在該等實施例中之一些中，M係
    在一些實施例中，M係含有一或多個獨立地選自O、N及S之環雜原子的未經取代之6員至10員二環雜環。在該等實施例中之一些中，M係含有一個選自O、N及S之環雜原子的6員至10員二環雜環。在該等實施例中之一些中，M係含有一個氧環雜原子之6員至10員二環雜環，例如，3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基及3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基。
    應理解且本文明確表達，本文所述Ar、L或M之每一變化形式適當時可與本文所述其他變量之每一變化形式組合，如同單獨地列示每一組合。例如，在一種形式中，提供式(I)化合物或其鹽、溶劑合物、多晶型、代謝物或前藥，其中Ar係3-氯-4-氟苯基，L係鍵結或CH2，且M係六氫-3-甲氧基呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基、3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基或3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基。在特定變化形式中，L係CH2且M係3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基。
    在一些實施例中，化合物係式(I)或其鹽、溶劑合物、多晶型、代謝物或前藥，其中該化合物係選自由以下組成之群：(E)-N-(7-((3R,3aS,6S,6aS)-六氫-3-甲氧基呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(化合物1)；(E)-N-(7-((3-氧雜-二環[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(化合物2)；(E)-N-(7-(((1R,5S,6r)-3-氧雜-二環[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(化合物2-A)；(E)-N-(7-(((1R,5S,6s)3-氧雜-二環[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(化合物2-B)；(E)-N-(7-(((1S,5S)-3-氧雜-二環[3.1.0]己-1-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(化合物3)；(E)-N-(7-(((1R,5R)-3-氧雜-二環[3.1.0]己-1-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(化合物4)；及(E)-N-(7-((3-氧雜-二環[3.1.0]己-1-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(化合物5)。
    在一些實施例中，化合物係下式： 或其鹽、溶劑合物、多晶型、代謝物或前藥。本發明涵蓋所有立體異構物或其混合物，例如式(2-A)或(2-B)化合物或其混合物：
    在一些實施例中，提供藉由依照實例2中所述合成及純化步驟獲得之化合物或其鹽、溶劑合物、多晶型、代謝物或前藥。
    在一些實施例中，化合物係式(I)： 或其鹽、溶劑合物、多晶型、代謝物或前藥，其中：Ar係經取代之單環苯基或單環雜芳基，其視情況經0至4個選自以下之基團取代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、乙炔基、乙烯基、C1-3烷氧基；或O(CH2)nAr1，其中n係0或1；Ar1係選自單環芳基或5員至6員雜芳基，且該芳基或雜芳基可經0至3個選自以下之基團取代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、C2-3炔基、C2-3烯基及C1-3烷氧基；L係選自(CH2)m，其中m係0或1；M係含有一或多個O、N或S原子之6員至10員二環雜環，且雜環可進一步經一或多個鹵素、C1-3烷基、羥基或C1-3烷氧基取代。
    式(I)中Ar之較佳實例包括(但不限於)：
    在一些實施例中，術語「烯基」係指含有至少一個雙鍵之2至12個碳原子之直鏈或具支鏈烴基團，例如乙烯基、丙烯基及諸如此類，其中烯基可視情況獨立地經一或多個本文所述取代基取代，且包括具有「順」及「反」取向或另一選擇為「E」及「Z」取向之基團。較佳烯基係彼等具有2至6個碳原子者(「C2-C6烯基」)。
    在一些實施例中，術語「炔基」係指含有至少一個三鍵之2至12個碳原子之直鏈或具支鏈烴基團。實例包括乙炔基、丙炔基及諸如此類，其中炔基可視情況獨立地經一或多個本文所述取代基取代。較佳炔基係彼等具有2至6個碳原子者(「C2-C6炔基」)。
    在一些實施例中，芳基係具有單環(例如，苯基)、多環(例如，聯苯基)或多個稠合環(其中至少一個係芳香族，例如，1,2,3,4-四氫萘基、萘基)之芳香族碳環基團，其視情況經(例如)鹵素、低碳烷基、低碳烷基氧基、三氟甲基、芳基、雜芳基及羥基單取代、二取代或三取代。
    在一些實施例中，雜芳基係含有1至4個選自氮、氧或硫之環雜原子、其餘環原子為碳之5至10個環原子之單環芳香族基團或多環芳香族基團。芳香族基團視情況獨立地經一或多個本文所述取代基取代。實例包括(但不限於)呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、噻唑基及其衍生物。雜芳基之其他非限制性實例包括[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及吲唑基。
    在一些實施例中，術語「雜環基」係指3至14個環原子之飽和或部分不飽和環狀基團，其中至少一個環原子係選自氮、氧及硫之雜原子，其餘環原子為碳，其中一或多個環原子可視情況獨立地經一或多個本文所述取代基取代。該基團可係碳基團或雜原子基團。「雜環基」亦包括雜環基團與芳香族或雜芳香族環稠合之基團。「雜環基」可係單環、二環、多環。螺部分亦包括在該定義之範圍內。「雜環基」之實例包括(但不限於)吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、高六氫吡嗪基、鄰苯二甲醯亞胺基、3-氧雜二環[3.1.0]己基(例如，3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基及3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基)及其衍生物。
    本發明化合物之某些實例列示於表1中。
    該等化合物之鹽可利用包括(但不限於)以下在內之酸形成：蘋果酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、鹽酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸、丙酸、辛酸、己酸及苯甲酸。
    除非另有明確定義，否則本發明所述結構包括所有異構物形式(例如對映異構物、非對映異構物、幾何異構物及立體異構物(非對映異構物))：例如來自不對稱中心之(R)-或(S)-構形異構物、來自雙鍵之(Z)及(E)-異構物及(Z)及(E)構形異構物。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物或其對映異構物、非對映異構物或幾何異構物(或構形異構物)之混合物全部屬於本發明範圍。
    本發明化合物可含有不對稱中心或對掌中心，因此存在不同立體異構物。本發明化合物之所有立體異構物形式包括(但不限於)非對映異構物、對映異構物、不對稱旋轉異構物及其混合物(例如外消旋混合物)，佔本發明之一部分。許多有機化合物以光學活性形式存在，即其能夠旋轉平面偏振光之平面。當描述光學活性時，使用前綴D、L或R、S來描述絕對構型。使用前綴d、l或(+)、(-)來描述旋轉方向，其中(-)或l指示向左旋轉，且(+)或d指示向右旋轉。該等立體異構物具有相同二維式，但其三維結構不同。特定立體異構物可係對映異構物(鏡像異構物)，且異構物混合物係指對映異構物混合物。對映異構物之50：50混合物係指外消旋物。術語「外消旋物」係指兩種光學對映異構物之等莫耳混合物，且因此缺少最佳活性。
    本發明中所用術語「互變異構物」或「互變異構物形式」係指不同能量之異構物可跨越低能量障壁且變得可互換。例如，質子互變異構物(質子遷移)包括因質子遷移產生之異構物，例如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構物。價鍵互變異構物包括因鍵電子重排產生之異構物。
    除非另有明確定義，否則本發明中之化合物包括所有互變異構物。
    除非另有指示，否則本發明化合物之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、代謝物、鹽及醫藥上可接受之前藥均在本發明範圍內。
    本文所用術語「前藥」係指可在活體內轉變成式(I)化合物之化合物。在血液中將前藥水解成母體結構或在血液中或在組織中將前藥酶促轉變成母體結構會影響轉變。
    「代謝物」係特定化合物或其鹽在身體中代謝作用產生之產物。化合物之代謝物可使用業內已知之常規技術來鑑別且使用測試(例如彼等本文所述者)來確定其活性。此等產物可自母體化合物經由氧化、還原、水解、醯胺化、醯胺水解、酯化、酯水解、酶催化裂解等方式獲得。因此，本發明包括該等化合物之所有代謝物，且包括該等化合物充分暴露於哺乳動物一段時間後之所有代謝物。
    本發明中之「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之有機鹽或無機鹽。醫藥上可接受之鹽為業內所熟知。
    自無毒酸形成之醫藥上可接受之鹽包括(但不限於)自礦物酸與胺基反應形成之鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽；及利用有機酸形成之鹽，例如乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽；或該鹽亦可藉由如文獻中所述之替代方法(例如離子交換方法)製備。其他醫藥上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重硫酸鹽(heavy sulfate)、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦鹽、樟腦磺酸鹽、環戊基C甲酸鹽葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鈉、伸乙基磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、碘酸鹽2-羥基乙基磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、戊基甲酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。與適當鹼反應所製備之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N+(C1-C4烷基)4的鹽。本發明亦包括含有「N」基團之化合物之任何四級鹽，亦可經由四級銨方法獲得水溶性或脂溶性或懸浮液。鹼金屬及鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。醫藥上可接受之鹽進一步包括適當的無害銨鹽、四級銨鹽及用以抗衡銨陽離子之離子，例如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、C1-C3烷烴磷酸根及芳基硫酸根。
    具體而言，該鹽係醫藥上可接受之鹽。術語「醫藥上可接受」包括必須在化學上或毒理學上適宜以形成具有其他製劑組份之調配物並治療哺乳動物之物質或組合物。
    當本發明化合物係鹼時，期望之醫藥上可接受之鹽可藉由業內可用之任何適宜方法製備，例如，用以下酸處理游離鹼：無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類)；或有機酸(例如乙酸、馬來酸、琥珀酸、苦杏仁酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等吡喃糖苷基酸(pyranosidyl acid)、諸如檸檬酸或酒石酸等α-羥基酸、諸如天冬胺酸或麩胺酸等胺基酸、諸如苯甲酸或桂皮酸等芳香族酸、諸如對甲苯磺酸或乙磺醯等磺酸或諸如此類。
    當本發明化合物係酸時，期望之醫藥上可接受之鹽可藉由任何適宜方法製備，例如無機鹼或有機鹼，例如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物或諸如此類。適宜鹽包括(但不限於)源自以下之有機鹽：胺基酸(例如甘胺酸及精胺酸)、氨、一級、二級及三級胺及環狀胺(例如六氫吡啶、嗎啉及六氫吡嗪)；及源自以下之無機鹽：鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰。
    術語「溶劑合物」係指本發明化合物與一或多種溶劑分子之聚集體。形成溶劑合物之溶劑包括(但不限於)水、異丙醇、乙醇、甲醇、甲基亞碸、乙酸乙酯、乙酸、胺基乙醇。術語「水合物」係指與作為溶劑分子之水形成之聚集體。
    本發明中之化合物以母體形式或醫藥上可接受之適當衍生物存在。基於本發明，醫藥上可接受之衍生物包括(但不限於)直接或間接基於患者需要患者製備之醫藥上可接受之前藥、鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物或組合物或本發明中以其他方式闡述之化合物或其代謝物或其他降解產物。合成
    在一個態樣中，提供製備式(I)化合物之方法： 其中：Ar係單環芳基或單環雜芳基，其視情況經0至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、乙炔基、乙烯基、C1-C3烷氧基、-O(CH2)nAr1；-(CH2)mAr2及-S(O)2Ar3；m及n獨立地係0或1；每一Ar1、Ar2及Ar3獨立地係單環芳基或5員或6員雜芳基，其中每一芳基或雜芳基視情況經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C2-C3炔基、C2-C3烯基及C1-C3烷氧基；L係鍵結或CH2；且M係含有一或多個獨立地選自O、N及S之環雜原子之6員至10員二環雜環，其視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、羥基及C1-C3烷氧基，其包含以下步驟：步驟1：使式(Ia)化合物： 與式ArNH2化合物反應以獲得式(Ib)化合物： 步驟2：用強鹼處理式M-L-OH之醇，且隨後添加該式(Ib)化合物以獲得式(Ic)化合物： 步驟3：將式(Ic)化合物還原以產生式(Id)化合物： 步驟4：使用偶合試劑使該式(Id)化合物與式(Ie)之酸偶合： 以形成式(If)之醯胺： 步驟5：藉由式(If)化合物與2-二甲基胺基乙醛之威悌反應(Wittig reaction)產生式(I)化合物。
    在一些實施例中，提供製備式(I)化合物之方法，其包含實施方案1中所示之合成步驟：
    在一些實施例中，使4-氯喹唑啉Ia(參考文獻：Rewcastle,G.W.等人，J.Med.Chem.,1996，第39卷，918-928)與苯胺化合物反應，獲得化合物Ib。使對應醇M-L-OH與強鹼(氫化鈉)反應，且向其中添加化合物Ib。將所得化合物Ic還原成胺Id。還原方法可係鉑-碳催化之氫化或存於酸中之鐵粉。藉由此方法製備之胺Id與諸如CDI(N,N'-羰基二咪唑)等偶合劑及酸Ie形成醯胺，獲得化合物If。化合物If與新製備之2-二甲基胺基乙醛之威悌反應提供通式(I)化合物。
    在一些實施例中，提供製備式(I)化合物之方法，其包含上述步驟，其中：Ar係經取代之單環苯基或單環雜芳基，其視情況經0至4個選自以下之基團取代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、乙炔基、乙烯基、C1-3烷氧基；或O(CH2)nAr1，其中n係0或1；Ar1係選自單環芳基或5員至6員雜芳基，且該芳基或雜芳基可經0至3個選自以下之基團取代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、C2-3炔基、C2-3烯基及C1-3烷氧基；L係選自鍵或CH2；M係含有一或多個O、N或S原子之6員至10員二環雜環，且雜環可進一步經一或多個鹵素、C1-3烷基、羥基或C1-3烷氧基取代。
    作為一較佳實施例，步驟2中之強鹼係氫化鈉；且作為另一較佳實施例，步驟3中之還原係利用鉑-碳催化之氫化或鐵粉-酸還原來實施。治療方法
    在另一態樣中，提供治療有需要之個體之受體蛋白質酪胺酸激酶相關疾病的方法，其包含向該個體投與有效量之本文所述式(I)化合物或其任何變化形式，例如表1及實例1-5中所列示之化合物(例如，NT112)或其鹽、溶劑合物、多晶型、代謝物或前藥。在一些實施例中，受體蛋白質酪胺酸激酶相關疾病係選自由以下組成之群之癌症：乳癌、結腸直腸癌、肺癌、乳頭狀癌、前列腺癌、淋巴瘤、結腸胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、中樞神經系統癌、成骨性肉瘤、腎癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、頭頸鱗狀細胞癌、黑素瘤及白血病。在一些實施例中，癌症係乳癌、胃癌、肺癌、結腸直腸癌、中樞神經系統癌或頭頸鱗狀細胞癌。在一些實施例中，癌症係抗埃羅替尼癌(例如，抗埃羅替尼非小細胞肺癌)。
    在一些實施例中，「治療(treatment或treating)」意欲指至少緩解哺乳動物(例如人類)之至少部分地受一或多種受體蛋白質酪胺酸激酶之活性影響之病況，且包括(但不限於)預防哺乳動物發生該病況，尤其在發現該哺乳動物易於患該病況但尚未診斷為患有該病況時；調節及/或抑制該病況；及/或緩和該病況。
    在一些實施例中，「延遲疾病發展」意欲推遲、阻礙、減緩、遲緩、穩定及/或延緩疾病(例如癌症)之發展。此延遲可端視疾病史及/或所治療個體而具有不同時長。如熟習此項技術者所明瞭，充分或顯著延遲實際上可涵蓋預防，此乃因個體未產生疾病。例如，可延遲晚期癌症，例如轉移之產生。
    在一些實施例中，本文所用術語「個體」係指哺乳動物，包括(但不限於)牛科動物、馬、貓科動物、兔、犬類、齧齒類或靈長類動物(例如，人類)。在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，個體係非人類靈長類動物，例如黑猩猩及其他猿類及猴物種。在一些實施例中，個體係農場動物，例如牛、馬、綿羊、山羊及豬；寵物，例如兔、狗及貓；實驗室動物，包括齧齒類，例如大鼠、小鼠及天竺鼠；及諸如此類。本發明可用於人類醫學與獸醫二者之情形下。在一些實施例中，個體罹患受體蛋白質酪胺酸激酶相關疾病(例如，癌症)或已診斷患有受體蛋白質酪胺酸激酶相關疾病(例如，癌症)。
    在一個實施例中，本發明提供含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥及醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物、用以治療受體酪胺酸激酶相關疾病之藥物或受體酪胺酸激酶抑制劑之製備，尤其erbB家族受體酪胺酸激酶抑制劑之應用。
    亦提供調節受體蛋白質酪胺酸激酶(RTK)之方法，其包括RTK與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之結合。
    進一步提供施加化合物或其醫藥組合物以治療與受體酪胺酸蛋白質激酶相關之疾病之方法，其包括給予患者適當劑量之該等化合物或含有該等化合物之醫藥組合物。
    可使用治療有效量之本發明化合物來治療藉由調節或調控受體蛋白質酪胺酸激酶(RTK)所介導之疾病。「有效量」意欲指在投與需要此治療之哺乳動物時足以治療由一或多種RTK之活性介導之疾病之化合物的量。因此，例如，式(I)化合物或其鹽、活性代謝物或前藥之治療有效量係足以調節、調控或抑制一或多種RTK之活性從而降低或緩和由該活性介導之病況的量。在癌症或腫瘤之情形下，藥物之有效量可具有以下效應：減少癌細胞數量；減小腫瘤大小；抑制(即，在一定程度上減緩且較佳終止)癌細胞滲入周邊器官中；抑制(即，在一定程度上減緩且較佳終止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上減輕一或多種與病症有關之症狀。有效劑量可以一或多次投與來施用。出於本發明目的，藥物、化合物或醫藥組合物之有效劑量係足以達成直接或間接預防性或治療性治療之量。
    給定藥劑之將對應於此一量之量將端視諸如特定化合物、病況及其嚴重程度、需要治療之哺乳動物之同一性(例如，重量)等因素而改變，但仍可由熟習此項技術者常規地確定。
    本發明化合物已顯示優於已知標準化合物阿法替尼之藥物動力學性質。較高經口生物利用度及較佳PK輪廓可轉化成較低劑量以達成相同功效；且因需要較小劑量而具有潛在較低副效應。
    為使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或活體內可裂解前藥來治療性治療(包括預防性治療)哺乳動物(包括人類)，其通常根據標準醫藥實踐調配成醫藥組合物。根據本發明之此態樣提供醫藥組合物，其包含如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或活體內可裂解前藥與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
    將本發明化合物單獨或組合投與哺乳動物以治療受體蛋白質酪胺酸激酶相關疾病，例如各種類型之癌症，例如，結腸癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、肺癌、子宮癌及前列腺癌。該化合物可經由任何可接受之途徑投與，例如，靜脈內、經口、肌肉內、經由栓劑等。該等化合物可調配呈經口劑型(例如，錠劑、膠囊、液體懸浮液等)、呈栓劑，或可製備成(例如)注射用液體。熟練從業者可選擇適當途徑及劑量量用於治療欲治療之具體受體蛋白質酪胺酸激酶相關疾病。調配物
    「醫藥組合物」係本發明之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥與其他化合物之混合物，其他組份係生理上或醫藥上可接受之載劑或賦形劑。醫藥組合物之目的係促進將化合物投與活體。
    如本發明中所述，本發明中之醫藥上可接受之組合物進一步含有適於特定目標調配物之醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑，如在本發明之應用中，包括任何溶劑、稀釋劑或其他液體賦形劑、分散劑或懸浮劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體結合劑或潤滑劑等。
    醫藥上可接受之載劑包括(但不限於)離子交換劑、鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質(例如人類血清蛋白質)、緩衝劑(例如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物油及部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質、硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠質二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、聚丙烯酸脂質、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖、乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；樹蠟粉末；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，例如可可豆脂及栓劑用蠟(suppository wax)；油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇類，例如丙二醇及聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸鹽；無致熱原水；等滲鹽水；史汀格(Stringer)溶液；乙醇、磷酸鹽緩衝溶液及其他無毒適宜潤滑劑，例如月桂硫酸鈉及硬脂酸鎂、著色劑、釋模劑、塗佈劑、甜味劑、矯味劑及香料、防腐劑及抗氧化劑。
    本發明組合物可呈適於以下之形式：經口使用、注射、吸入、局部使用、直腸給予、藉由吹入投與、舌下使用、陰道投藥或植入使用。術語「注射用」係指皮下、靜脈內、肌內、關節、滑膜(腔)內、胸骨內、膜內、眼內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術，較佳組合物係用於經口使用、腹膜內使用及靜脈內注射。本發明組合物之無菌注射劑可係水或油性懸浮液。該等懸浮液可利用公開已知之技術使用適宜配方之分散劑、潤濕劑及懸浮劑製備。無菌注射劑可係可接受之無毒稀釋劑或溶劑(例如1,3-丁二醇)之無菌溶液或懸浮液。可接受之賦形劑及溶劑可係水、林格氏溶液(Ringer solution)及等滲氯化鈉溶液。此外，根據先前技術，溶劑或懸浮液介質可使用無菌非揮發性油。
    出於此目的，任何溫和非揮發性油可係合成之單或二醯基甘油。可使用諸如油酸及其甘油酯衍生物等脂肪酸來製備靜脈內可注射醫藥上可接受之天然油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其亦可使用其聚氧乙烯衍生物。該等油溶液或懸浮液可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或類似分散劑；醫藥上可接受之劑型包括乳液及懸浮液。可將其他常用表面活性劑(例如Tween)、Span class及其他乳化劑或生物藥物效率增強劑、醫藥上可接受之固體、液體或其他劑型施加至目標醫藥製劑。
    本發明之醫藥上可接受之組合物可係用於經口投與之可接受之經口調配物，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水懸浮液或溶液。對於經口錠劑而言，載劑通常包括乳糖及玉米澱粉。通常添加諸如硬脂酸鎂等潤滑劑。對於經口膠囊投與而言，適宜稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當經口調配物係水懸浮液時，活性成份可包括乳化劑及懸浮劑。對於該等調配物而言，可添加甜味劑、矯味劑或著色劑。
    另外，本發明之醫藥上可接受之組合物可呈直腸栓劑形式。該等組合物可藉由混合試劑與適當非灌注佐劑來製備。以此方式製備之混合物在室溫下為固體，但其在直腸溫度下變成液體並在直腸中釋放藥物。此等物質包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。本發明之醫藥上可接受之組合物可用於局部藥物遞送，尤其在利用在某些治療區或器官(例如患病眼睛、皮膚或腸道)上進行局部藥物遞送較容易達成治療目標時。可製備適宜局部調配物並將其施加至該等區域或器官。
    可將直腸栓劑(參見上文)或適宜灌腸劑施加至局部投與之下腸道。亦可以相同方式向局部皮膚點投入藥物。對於局部投與而言，因此可將醫藥上可接受之組合物製成適宜軟膏，該軟膏含有懸浮於或溶解於一或多種載劑中之活性成份。本發明之局部藥物遞送載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。另外，可將醫藥上可接受之組合物製成適宜洗劑或乳霜，將含有活性成份之洗劑或乳霜懸浮於或溶解於一或多種醫藥上可接受之載劑中。適宜載劑包括(但不限於)礦物油、Span 60(山梨醇酐單硬脂酸鹽)、Tween 60(聚山梨酯60)、鯨蠟酯蠟、棕櫚醇、2-辛基十醇、苯甲醇及水。
    可將用於眼部施加之醫藥上可接受之組合物製成調配物，例如存於等滲、pH調控之無菌鹽水或其他水溶液、較佳等滲溶液及pH調控之無菌鹽水或其他水溶液中之微粒懸浮液。可將諸如苯紮氯銨(benzalkonium chloride)等消毒防腐劑添加至調配物中。另外，可將醫藥上可接受之眼用組合物製成諸如凡士林(Vaseline)等軟膏。本發明之醫藥上可接受之組合物的投與可經由氣體溶劑或吸入劑經由鼻子施加。此組合物可自已知配方及技術製得，或可使用苯甲醇或其他適宜防腐劑、吸收增強劑、氟碳化物或其他習用溶解劑或分散劑製成鹽溶液以改良生物利用度。
    用於經口投與之液體調配物包括(但不限於)醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有業內已知之惰性稀釋劑，例如，水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油及脂肪(特定而言，棉籽油、花生油、玉米油、微生物油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、2-四氫呋喃甲醇、聚乙二醇、脫水山梨醇脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，經口組合物亦可含有佐劑，例如潤濕劑、乳化劑或懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。
    經口投與之固體劑型包括膠囊劑、錠劑、丸劑、粉末及顆粒劑。在該等調配物中，將活性化合物與至少一種醫藥上可接受之惰性賦形劑或載劑混合，該賦形劑或載劑係(例如)檸檬酸鈉或磷酸鈣或填充劑或(a)填料，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；(b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯酮、蔗糖及阿拉伯樹膠；(c)增濕劑，例如甘油；(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(e)阻滯劑溶液，例如石蠟；(f)吸收促進劑，例如四級銨化合物；(g)潤濕劑，例如十六醇及甘油單硬脂酸酯；(h)吸收劑，例如高嶺土(kaolin)及膨潤土(bentonite)、(i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。諸如膠囊、錠劑及丸劑等調配物可含有緩衝劑。
    諸如無菌注射劑或油性懸浮液等注射劑可藉由熟知技術使用適宜分散劑、潤濕劑及懸浮劑製備。無菌注射劑可藉由局部可接受之無毒稀釋劑或溶劑於施加部位製備以獲得無菌注射劑、懸浮液或乳液，例如，1,3-丁二醇溶液。可接受之賦形劑及溶劑係水、林格氏溶液、USP及等滲氯化鈉溶液。另外，已使用無菌、非揮發性油作為溶劑或懸浮液介質。用於此目的之任何溫和、非揮發性油可包括合成單或二-葡糖基二醯基甘油。另外，諸如油酸等脂肪酸可用於注射。
    注射劑可係無菌的，例如經由滅菌過濾器過濾或納入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑。滅菌劑可在使用前溶解於或分散於無菌水或無菌注射介質中。為延長本發明化合物之效應，可使用皮下或肌內注射來減緩化合物之吸收。晶體或非結晶材料之差水溶性之問題可藉由使用液體懸浮液來解決。化合物之吸收速率取決於其溶出度，進而取決於晶粒度及晶體形狀。另外，將化合物溶解或分散於油賦形劑中以延遲化合物注射劑之吸收。
    較佳地，將本發明化合物調配成單位劑型以減少所投與藥物之量並獲得劑量均勻性。本文所用術語「單位劑型」係指患者將接受用於適當治療之物理藥物分散單位。然而，本發明化合物或組合物之總日劑量將由醫師基於醫學判斷之可靠範圍來確定。特定患者或有機體之具體有效劑量量將取決於許多因素，包括所治療疾病或病況及疾病或病況之嚴重程度、具體化合物之活性、具體組合物、患者之年齡、體重、健康狀態、性別、膳食習慣、所用具體化合物之投與時間、投與途徑及分泌速率、治療持續時間、與另一具體化合物聯合使用之藥物組合或藥物，以及業內已知之一些其他藥理學因素。 實例
    以下具體實例進一步闡釋本發明。然而，應充分理解，下文實例意欲闡釋本發明實施例，且不意欲以任何方式限制本說明書或申請專利範圍之範圍。本發明化合物可依照本文所述方法或業內已知方法製備。
    化合物之結構係藉由核磁共振(NMR)及質譜法(MS)確定。NMR位移(δ)之單位係百萬份數(ppm)。NMR譜係使用Bruker-300 NMR分光儀量測。MS譜係在Agilent LC-MS(ESI+)質譜儀上獲得。
    除非另有說明，否則在氮氣氛中實施反應。
    管柱層析及製備型薄層層析使用由Merck製造之二氧化矽或薄層二氧化矽板進行。 實例1(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)-7-(((3S,3aS,6R,6aS)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(1)之製備：
    步驟1： N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(((3S,3aS,6R,6aS)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(1b)之製備：在室溫下在N2(g)氣氛中將NaH(60%分散液，存於礦物油中，493 mg,12.32 mmol)分數份添加至二脫水-D-葡糖醇(1.5 g,10.26 mmol)存於DMF(20 mL)中之攪拌溶液中。在20 min後，添加碘甲烷(639 μL,10.26 mmol)，將該混合物攪拌30 min，冷卻至0℃，之後逐步添加DMF(20 mL)及NaH(493 mg,12.32 mmol)。在20 min後添加N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺1a(500 mg,1.48 mmol，根據Smaill,J.B.等人，Journal of Medicinal Chemistry,2000,43,1380-1397製備)且在0℃下30 min後藉由緩慢添加飽和NH4Cl將反應物淬滅，之後用EtOAc(100 mL)萃取。用H2O(2×100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，且濃縮成黃色殘餘物1b。MS m/z(ESI+),477[M+1]。
    步驟2： N 4 -(3-氯-4-氟苯基)-7-(((3S,3aS,6R,6aS)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)-6-硝基喹唑啉-4,6-二胺(1c)之製備：將冰乙酸(3 mL)添加至1b(700 mg,1.47 mmol)存於EtOH：H2O(90 mL,2：1(v/v))中之攪拌溶液中，之後添加經還原鐵(328 mg,5.87 mmol)。將混合物回流1 hr並冷卻至室溫。添加5 M NaOH以將pH調控至7-8，用EtOAc(100 mL)稀釋，劇烈攪拌30 min，且經由矽藻土過濾。用溫EtOAc(2×100 mL)洗滌黑餅並濃縮濾液。在H2O(100 mL)中稀釋殘餘物，用MeOH：DCM(2×100 mL,1：9(v/v))萃取，用鹽水(100 mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，且濃縮成黃綠色殘餘物(1c)。LCMS m/z(ESI+)：447[M+1]。
    步驟3：(2-((4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(((3S,3aS,6R,6aS)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)胺基-2-側氧基乙基)膦酸二乙酯(1d)之製備：在40℃下將存於THF(10 mL)中之1,1-羰基二咪唑(CDI,310 mg,1.91 mmol)及二乙基膦醯基乙酸(375 mg,1.91 mmol)攪拌30 min。添加1c(657 mg,1.47 mmol)存於THF(3 mL)中之溶液且在45℃下將混合物攪拌過夜。在濃縮後，在EtOAc(100 mL)中稀釋殘餘物，用飽和NaHCO3(50 mL)、H2O(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，且濃縮。在醚(30 mL)中音波處理灰色固體，過濾且在真空中乾燥。使用所得殘餘物1d來合成1，而不進一步純化。LCMS m/z(ESI+)：625[M+1]。
    步驟4：(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)-7-(((3S,3aS,6R,6aS)-6-甲氧基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺1之製備：在室溫下將氯化鋰單水合物(105 mg,1.28 mmol)添加至1d(400 mg,0.64 mmol)存於EtOH(10 mL)中之溶液中，之後添加KOH(45%(wt),1 mL)。在5 min後，添加二甲基胺基乙醛-亞硫酸氫鹽加合物(214 mg,1.28 mmol，根據WO2007/85638中之方法製備)存於H2O(4 mL)中之溶液，攪拌15 min，濃縮，在DCM(200 mL)中稀釋，用H2O(2×100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮。管柱層析(0-20% MeOH/DCM梯度)、之後凍乾，提供白色固體狀1(246 mg,68.9%)。1HNMR(CDCl3,300 MHz)δ 9.16(s,1H),8.66(s,1H),8.04(s,1H),7.90(d,1H),7.75(s,1H),7.56(m,1H),7.40(s,1H),7.17(m,1H),7.06(m,1H),6.25(d,1H),5.05(s,1H),4.85(t,1H),4.74(d,1H),4.32(m,2H),4.01(m,2H),3.78(t,1H),3.54(s,2H),3.20(d,2H),2.35(s,6H)。LCMS(ESI)m/z=559(MH+)。 實例2(E)-N-(7-((3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基甲氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(2)之製備
    步驟1：7-((3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基甲氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(2b)之製備。
    在室溫下在N2(g)氣氛中將NaH(60%分散液，存於礦物油中，480 mg,12.0 mmol)分數份添加至(3-氧雜-二環[3.1.0]己-6-基)甲醇(570 mg,5.0 mmol)存於DMF(40 mL)中之攪拌溶液中。在20 min後，將混合物冷卻至0℃，之後添加N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺1a(1.54 g,4.6 mmol，根據Smaill,J.B.等人，Journal of Medicinal Chemistry,2000,43,1380-1397製備)。在0℃下攪拌30 min後藉由緩慢添加飽和NH4Cl將反應物淬滅，之後用EtOAc(100 mL)萃取。用H2O(2×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，且濃縮成黃色殘餘物2b，將產物直接用於下一步驟。MS m/z(ESI+),431[M+1]。
    步驟2、3及4：(E)-N-(7-((3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基甲氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(2)之製備：標題化合物(2)係使用與實例1中之步驟2、3及4相同之程序製備，只是使用2b來代替1b。1HNMR(CDCl3,300 MHz)δ 9.17(s,1H),8.66(s,1H),8.17(s,1H),7.96(m,1H),7.75(s,1H),7.56(m,1H),7.22(s,1H),7.16(m,1H),7.05(m,1H),6.25(d,1H),4.16(d,1H),4.02(d,1H),3.79(d,1H),3.20(d,1H),2.35(s,4H),1.78(s,2H),1.73(s,6H),1.47(m,1H)。MS(ESI)m/z=513(MH+)。
    純化後分離之化合物主要為結構(2-A)之異構物，亦稱為「NT112」。 實例3 (E)-N-(7-((1S,5S)-3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基)甲氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(3)之製備
    步驟1：(1R,5S)-1-((苯甲氧基)甲基)-3-氧雜-二環[3.1.0]己-2-酮(3b)之製備：在0℃下向(1R,5S)-1-(羥基甲基)-3-氧雜-二環[3.1.0]己-2-酮(3a,100 mmol，根據Moon,H.R.等人Nucleosides,Nucleotides and Nucleic Acids,2007, 26,975-978製備)存於THF(200 mL)中之攪拌溶液中添加NaH(60%，存於礦物油中，4.80 g,120 mmol)。在10 min後，添加BnBr(120 mmol)。在室溫下攪拌12 h後，將反應物冷卻至0℃，且向該反應物中添加飽和NH4Cl水溶液(50 mL)及水(50 mL)。用醚(300 mL)萃取混合物。用水(100 mL)、鹽水(50 mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，且濃縮。藉由管柱(存於己烷中之0-20乙酸乙酯)純化殘餘物，獲得無色液體(3b)。LCMS(ESI)m/z=219(M+1)。
    步驟2：(1S,5S)-1-((苯甲氧基)甲基)-3-氧雜-二環[3.1.0]己烷(3c)之製備：Sakai,N.等人Synthesis,2008 3533-3536中之條件用於此步驟。向(1R,5S)-1-((苯甲氧基)甲基)-3-氧雜-二環[3.1.0]己-2-酮(3b,50 mmol)及InBr3(1.0 mmol)存於氯仿(200 mL)中之攪拌混合物中添加三乙基矽烷(200 mmol)。然後加熱該混合物並在65℃下攪拌16 h，隨後冷卻至室溫。濃縮反應物。藉由管柱(存於己烷中之0-10乙酸乙酯)純化殘餘物，獲得無色液體純淨(1S,5S)-1-((苯甲氧基)甲基)-3-氧雜-二環[3.1.0]己烷(3c)。MS(ESI)m/z=205(M+1)。
    步驟3：((1R,5S)-3-氧雜-二環[3.1.0]己-1-基)甲醇(3d)之製備：藉由氫氣球將(1S,5S)-1-((苯甲氧基)甲基)-3-氧雜-二環[3.1.0]己烷(3c,40 mmol)及碳載Pd(wet,5%)存於MeOH(50 mL)中之混合物氫化3 h。然後經由CeliteTM過濾混合物，且在真空中濃縮，獲得標題化合物((1R,5S)-3-氧雜-二環[3.1.0]己-1-基)甲醇(3d)，將其不進一步純化即用於下一步驟。
    步驟4、5、6及7：(E)-N-(7-(((1S,5S)-3-氧雜-二環[3.1.0]己-1-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(3)之製備：標題化合物(3)係藉由與實例2中之步驟1、2、3及4完全相同之程序製備，只是使用3d代替2a。1HNMR(CD3OD,300 MHz)δ 8.78(s,1H),8.48(s,1H),8.01(m,1H),7.67(m,1H),7.25(m,2H),7.01(m,1H),6.47(d,1H),4.62(s,1H),4.53(d,1H),4.37(d,1H),4.01(d,1H),3.85(m,2H),3.24(d,2H),2.34(s,6H),1.77(m,1H),1.29(s,1H),1.00(m,1H),0.79(m,1H),0.11(s,1H)。MS(ESI)m/z=513(MH+)。 實例4(E)-N-(7-((1R,5R)-3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基)甲氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(4)之製備
    標題化合物(E)-N-(7-(((1R,5R)-3-氧雜-二環[3.1.0]己-1-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(4)係藉由與實例3中相同之程序製備，只是使用4a代替3a。1HNMR(CD3OD,300 MHz)δ 8.73(s,1H),8.44(s,1H),8.00(m,1H),7.67(m,1H),7.20(m,2H),7.01(m,1H),6.50(d,1H),4.52(s,1H),4.53(d,1H),4.38(d,1H),4.01(d,1H),3.85(m,3H),3.24(d,2H),2.34(s,6H),1.77(m,1H),0.9(m,1H),0.81(s,1H),0.78(m,1H)。LCMS(ESI)m/z=512(M+1)。 實例5(±)-(E)-N-(7-((3-氧雜-二環[3.1.0]己-1-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(5)之製備
    標題化合物(±)-(E)-N-(7-((3-氧雜-二環[3.1.0]己-1-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(5)係藉由與實例3中相同之程序製備，只是使用5a代替3a。 實例6激酶抑制分析
    1)將化合物溶解於DMSO中以製備10 mM溶液，且用水稀釋至100 μM。當用於IC50量測時，使用自100 μM之10倍系列稀釋液。利用時間-解析Fret(TR-FRET)分析(LanthaScreen®激酶活性分析，來自InVitrogen)測定激酶活性。
    2)在黑色384孔板(來自Corning)中實施該分析。在室溫下將激酶及化合物培育30 min。添加ATP(1 mM)及螢光素-聚GT，且將反應物培育15 min。添加檢測劑SA-XL665(來自Cisbio Assay)及TK Ab-穴狀化合物檢測抗體(來自InVitrogen)以終止反應。
    3)將384孔板密封且培育1小時。然後在620 nM(穴狀化合物)及665 nM(XL655)波長下量測螢光。
    4)每一濃度之化合物以一式三份進行，且使用媒劑(無化合物)及陽性對照。
    數據處理：計算螢光比率(665 nM相對於620 nM之螢光值)。自以下計算結果：信號=化合物螢光比率-媒劑比率，且基於抑制曲線計算IC50。
    表2中所示結果顯示所測試化合物之EGFr及Her2激酶抑制IC50低於100 nM。 實例7 BT474之細胞增殖抑制分析
    1)將人類乳癌BT474細胞以10000細胞/孔平鋪於96孔透明組織培養板中。在37℃下將細胞培育24 h以允許黏附。
    2)於板中加入每一化合物之一系列濃度(在30 μM至0.16 nM範圍內，5倍稀釋)，且培育72 h。每一濃度以一式三份測試。在細胞增殖分析期間，在完全細胞培養溶液(含有5% FBS、50 μg/ml慶大黴素(gentamicin)之低葡萄糖DMEM)中培養BT474細胞。
    3)經由抽吸去除培養基，並藉由CCK-8細胞增殖套組來檢測細胞活力。
    4)基於增殖曲線計算EC50。
    表2中之結果顯示，所測試化合物之BT474細胞生長抑制EC50低於100 nM。
    實例8在NCI-H1975異種移植物小鼠模型中之活體內功效
    在RPMI1640+10% FBS+1% P/S抗生素中培養購自ATCC之H1975細胞。6-8週18+2 g雌性Balb/c裸小鼠係購自Shanghai Laboratory Animal有限公司。使所購得小鼠在使用前適應環境7天，且在22-25℃下圈養，其中濕度為40-70%，且光週期為螢光燈12小時亮(8：00-20：00)，12小時暗。
    調配物：將埃羅替尼、阿法替尼(BIBW2992)及NT 112溶解於2% DMA及98%(40% HP-β-CD，存於去離子水中)中。
    擴增癌細胞(HI975)並將其以存於PBS中之5.0×106個細胞植入裸小鼠(右側腹)中，且該等細胞與基質膠(matrigel)之比率為1：1且每隻小鼠所用總體積為0.1 ml。當腫瘤達到200(150-200)mm3之體積時，將源自H1975細胞之帶腫瘤裸小鼠隨機分配至若干組(10隻小鼠/組)中，1組用作媒劑組；2至5組分別投與20 mg/kg阿法替尼(經口，每天一次)、化合物10 mg/kg NT112(經口，每天一次)、化合物20 mg/kg NT112(經口，每天一次)及100 mg/kg埃羅替尼(游離鹼，經口，每天一次)。在4週後處死動物。
    針對外觀及行為且針對發病率及/或死亡率指標每天監測小鼠兩次。每週量測腫瘤體積兩次，且在整個研究中在量測腫瘤體積前立即量測體重。
    在實驗結束(4週化合物投與)時，在深度麻醉下藉由頸椎脫臼處死所有帶腫瘤小鼠。切除腫瘤團塊，並稱重。
    每週使用卡尺以兩個維度量測腫瘤大小兩次，且體積以mm3表示，其中使用公式：V=1/2×a×b2，其中a及b分別係腫瘤之長直徑及短直徑。在實驗結束時在收穫後稱重腫瘤團塊。
    V=1/2×a×b2(a、b分別係最大直徑及最小直徑)。
    RTV(相對腫瘤體積)=Vt/Vo
    Vo係當測試物品係初始投與時之腫瘤體積，Vt係在投與測試物品後於每一量測日之腫瘤體積T/C(%)=TRTV/CRTV×100%
    TRTV：測試物品-處理組之RTV；CRTV：對照組之RTV；抑制率(%)=(對照組之平均腫瘤體積-測試物品處理組之平均癌體積)/對照組之平均腫瘤體積×100%
    顯著有效：T/C%<40%，P<0.05
    非顯著有效：T/C%>40%。
    如圖1中所示，此模型中之化合物NT112比埃羅替尼顯著更有效；且與阿法替尼相當。 實例9在NCI-N87異種移植物小鼠模型中之活體內功效
    NCI-N87細胞系係購自ATCC(美國典型培養物保藏中心(Type Culture Collection))且在RPMI1640+10% FBS+1% P/S抗生素中培養。
    使用6-8週18±2 g雄性Balb/c裸小鼠(供應商：Shanghai SLAC Laboratory Animal有限公司)進行實驗。使所購得小鼠在使用前適應環境7天，且在22-25℃下圈養，其中濕度為40-70%，且光週期為螢光燈12小時亮(8：00-20：00)，12小時暗。小鼠可自由獲取食物及水。
    將癌細胞(NCI-N87)以存於0.1 ml PBS中之5.0×106個細胞經皮下植入裸小鼠(右側腹)(50隻小鼠)中。當腫瘤大小達到200(150-200)mm3之體積時，將帶腫瘤裸小鼠隨機分配至多個組(10隻小鼠/組)中，一組用作媒劑組，一組投與二甲苯磺酸拉帕替尼單水合物(80 mg/kg，拉帕替尼之游離鹼，非鹽，經口，每天兩次)。其他兩組投與NT112(分別為15 mg/kg及30 mg/kg，經口，每天兩次)。投與時間持續4週。
    針對外觀及行為且針對發病率及/或死亡率指標每天監測小鼠兩次。每週量測腫瘤體積兩次，且在整個研究中在量測腫瘤體積前立即量測體重。
    在實驗結束(4週化合物投與)時，在深度麻醉下藉由頸椎脫臼處死所有帶腫瘤小鼠。切除腫瘤團塊，並稱重。
    每週使用卡尺以兩個維度量測腫瘤大小兩次，且體積以mm3表示，其中使用公式：V=1/2×a×b2，其中a及b分別係腫瘤之長直徑及短直徑。在實驗結束時在收穫後稱重腫瘤團塊。
    V=1/2×a×b2(a、b分別係最大直徑及最小直徑)。
    RTV(相對腫瘤體積)=Vt/Vo
    Vo係當測試物品係初始投與時之腫瘤體積，Vt係在投與測試物品後於每一量測日之腫瘤體積T/C(%)=TRTV/CRTV×100%
    TRTV：測試物品-處理組之RTV；CRTV：對照組之RTV；抑制率(%)=(對照組之平均腫瘤體積-測試物品處理組之平均癌體積)/對照組之平均腫瘤體積×100%
    用不同劑量之NT112(15 mg/kg，30 mg/kg，經口，每天一次)及拉帕替尼(80 mg/kg，經口，每天兩次，7天/週)將帶腫瘤小鼠治療4週。在治療後第7天，RTV T/C NT112(15 mg/kg,30 mg/kg)組係<30%，且腫瘤生長抑制係>70%，但在拉帕替尼組中RTV T/C係31%且腫瘤生長抑制率係69%。對於腫瘤重量而言，亦觀察到相同結果。在治療後第28天，處死所有帶腫瘤小鼠，且收穫所有腫瘤團塊以稱重。
    在第28天(研究之最後每天)，EGFR及ErbB2之小分子激酶抑制劑拉帕替尼(GlaxoSmithKline)導致92.9%之腫瘤抑制率。
    在NCI-N87異種移植物腫瘤模型中，用30 mg/kg NT112(經口，每天一次，7天/週)治療導致體重損失。NT112治療組在以30 mg/kg每週7天每天一次經口給予後第3天體重開始降低，且持續降低直至在第11天達到最大體重損失。終止投與高劑量(30 mg/kg)NT112且不再投與。體重到第28天恢復至正常。15 mg/kg每天一次經口給予組持續沒有預先界定之副效應。參見圖2。
    本文所用術語「po」、「p.o.」或「PO」在與術語「qd」或「q.d.」組合使用時意指每天一次經口投與。 實例10小鼠之藥物動力學研究
    試樣製備：將測試物品各自溶解於10% DMSO及90%(40% HP-P-CD，存於去離子水中)中以產生0.4 mg/mL(用於靜脈內投與)及1 mg/mL(用於經口投與)之濃度。
    方法研發及血漿試樣分析係由Analytical Sciences Division of the Testing Facility藉助LC-MS/MS來實施。分析結果係使用用於分析內變異(日變異內)之品質控制試樣來驗證。品質控制試樣之>66%之精確度係介於已知值之80%至120%之間。
    每一組係由30隻5-8週齡20-28 g體重CD-I小鼠(由Sino-British SIPPR/BK Lab.Animal有限公司，Shanghai供應)組成。測試物品係藉由單次靜脈內團注或經由經口管飼投與。
    在馴化及研究時間期間每天兩次針對發病率、死亡率、損傷以及食物及水之可用性觀察所有動物。將健康狀況較差之任何動物鑑別用於進一步監測或可能進行安樂死。
    在適當時間點藉由二氧化碳吸入安樂死後經由心臟穿刺採集血液試樣(至少300 μL/試樣)用於確定測試物品之血漿濃度。將試樣置於含有K3-EDTA之管中且儲存於冰上直至離心。
    在10個時間點(1-10組)中之每一時間點使用每一組中之3只小鼠採集血液：投藥前及投藥後5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h及24 h。
    分析：在2-8℃下將PK血液試樣以約8000 rpm離心6分鐘並將所得血漿分離且冷凍儲存在約-80℃下(在分離後，首先可將血漿置於冰上，隨後儲存於-80℃冷凍器中)。用諸如以下等詳細資訊標記所有血漿試樣：研究編號、動物編號、基質、採集時間點及採集日期。
    標準參數集合包括曲線下面積(AUC(0-t)及AUC(0-∞))、消除半衰期(T1/2)、最大血漿濃度(Cmax)、達到最大血漿濃度之時間(Tmax)、清除率(CL)及分佈體積(Vz)係由研究負責人使用非房室分子模組在經FDA保證合格之藥物動力學程式WinNonlin Professional v5.2(Pharsight,USA)中計算。此外，使用以下公式估計生物利用度： 縮寫：
    AUC(0-t) 自給予時間至最後可量測濃度之曲線下面積
    AUC(0-∞) 基於最後觀察濃度自給予時間外推至無限之曲線下面積
    CL 總機體清除率，CL=劑量/AUC
    Cmax 最大觀察濃度，出現於Tmax時
    F 生物利用度
    MRT(0-∞) 自給予時間至無限之平均停留時間
    Tmax 最大觀察濃度之時間
    T1/2 末端半衰期=ln(2)/λz
    Vz 基於末期之分佈體積
    NT112(化合物2-A)及阿法替尼(BIBW-2992)之小鼠藥物動力學(PK)分別顯示於圖3之圖A及圖B中；且大鼠PK參數分別列示於表3及4中。
    實例11大鼠藥物動力學研究
    試樣製備：將測試物品各自溶解於10% DMSO及90%(40% HP-p-CD，存於去離子水中)中以產生0.4 mg/mL(用於靜脈內投與)及1 mg/mL(用於經口投與)之濃度。
    方法研發及血漿試樣分析係由Analytical Sciences Division of the Testing Facility藉助LC-MS/MS來實施。分析結果係使用用於分析內變異(日變異內)之品質控制試樣來驗證。品質控制試樣之>66%之精確度係介於已知值之80%至120%之間。
    每一組係由3隻雄性Sprauge Dawley大鼠(7-8週齡，200-300 g體重)組成。測試物品係藉由單次靜脈內團注經由側面尾部靜脈或經由經口管飼投與。
    在適當時間點在使用混合氣體(CO2：O2=7：3)安樂死後經由眼窩後穿刺將血液試樣(約300 μl)採集至含有EDTA-K3抗凝血劑之管中。10個時間點(1-2組)：投藥前及投藥後5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h及24 h。
    分析：使用與實例10中相同之方法處理並分析PK血液試樣。
    NT112(化合物2-A)及阿法替尼(BIBW-2992)之大鼠藥物動力學(PK)分別顯示於圖4之圖A及圖B中；且大鼠PK參數分別列示於表5及6中。
    注意：經口生物利用度之估計值可因PO數據在最後3個可觀察數據點處之平坦性質含有較大不確定性。作為比較，若使用AUC(0-t)代替AUC(0-∞)，則所計算經口生物利用度變成39.5%。
    注意：經口生物利用度之估計值可因PO數據在最後3個可觀察數據點處之平坦性質含有較大不確定性。作為比較，若使用AUC(0-t)代替AUC(0-∞)，則所計算經口生物利用度變成31.4%。
    與結構類似化合物阿法替尼(bibw-2992)相比，化合物NT112在經口投與時顯示更高暴露及更佳經口生物利用度。
    除非上下另有明確指示，否則本文及隨附申請專利範圍中所用單數形式「一(a,an)」及「該」包括複數個指示物。
    應理解，本文所述本發明之態樣及變化形式包括「由態樣及變化形式組成」及/或「基本上由態樣及變化形式組成」。本發明之其他實施例
    實施例1：一種式(I)化合物， 或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物、多晶型、代謝物、醫藥上可接受之鹽或前藥，其中：Ar係經取代之單環苯基或單環雜芳基，其視情況經0至4個選自以下之基團取代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、乙炔基、乙烯基、C1-3烷氧基；或O(CH2)nAr1，其中n係0或1；Ar1係選自單環芳基或5員至6員雜芳基，且該芳基或雜芳基可經0至3個選自以下之基團取代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、C2-3炔基、C2-3烯基及C1-3烷氧基；L係鍵結或CH2；M係含有一或多個O、N或S原子之6員至10員二環雜環，且雜環可進一步經一或多個鹵素、C1-3烷基、羥基或C1-3烷氧基取代。
    實施例2：如實施例1之化合物，其中Ar係選自以下結構：
    實施例3. 如實施例1之化合物，其中該化合物係選自：
    實施例4：如實施例1之化合物，其中其醫藥上可接受之鹽係與選自以下之酸形成之鹽：蘋果酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、鹽酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸、丙酸、辛酸、己酸及苯甲酸。
    實施例5：一種醫藥組合物，其包含如實施例1之化合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物、多晶型、代謝物、醫藥上可接受之鹽或前藥及醫藥上可接受之載劑、賦形劑、稀釋劑、佐劑、媒劑或組合。
    實施例6. 一種如實施例1至4中任一實施例之化合物或如實施例5之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療受體蛋白質酪胺酸激酶相關疾病之藥劑或受體蛋白質酪胺酸激酶抑制劑。
    實施例7：如實施例6之用途，其中該受體蛋白質酪胺酸激酶相關疾病包括(但不限於)：乳癌、結腸直腸癌、肺癌、乳頭狀癌、前列腺癌、淋巴瘤、結腸胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、中樞神經系統癌、成骨性肉瘤、腎癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、頭頸鱗狀細胞癌、黑素瘤及白血病。
    實施例8：一種用於治療受體蛋白質酪胺酸激酶相關疾病之方法，其包含向有需要之個體投與有效劑量之如實施例1之化合物或如實施例5之醫藥組合物。
    實施例9：一種用於製備如實施例1之化合物之方法，其包含以下步驟：步驟1：使化合物Ia與苯胺反應以獲得化合物Ib；步驟2：用強鹼處理醇M-L-OH，且隨後添加化合物Ib以獲得化合物Ic；步驟3：將化合物Ic還原以產生化合物Id；步驟4：使用偶合試劑使Id與酸Ie偶合以形成醯胺If；步驟5：藉由化合物If與2-二甲基胺基乙醛之威悌反應產生式(I)化合物。
    其中：Ar係經取代之單環苯基或單環雜芳基，其視情況經0至4個選自以下之基團取代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、乙炔基、乙烯基、C1-3烷氧基；或O(CH2)nAr1，其中n係0或1；Ar1係選自單環芳基或5員至6員雜芳基，且該芳基或雜芳基可經0至3個選自以下之基團取代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、C2-3炔基、C2-3烯基及C1-3烷氧基；L係鍵結或CH2；M係含有一或多個O、N或S原子之6員至10員二環雜環，且雜環可進一步經一或多個鹵素、C1-3烷基、羥基或C1-3烷氧基取代。
    實施例10：如實施例9之方法，其中步驟2中之該強鹼係氫化鈉。
    實施例11：如實施例9之方法，其中步驟3中之該還原係Pt-C催化氫化、鐵粉-酸催化。
    儘管已出於清楚理解之目的以舉例說明及實例方式相當詳細地闡述上述發明，但彼等熟習此項技術者應明瞭，可根據上文教示內容實施某些微小變化及修改。因此，不應將說明及實例視為限制本發明範圍。
    本文所引用所有專利及科學文獻之揭示內容均全文以引用方式明確地併入本文中。
    圖1顯示化合物NT112與埃羅替尼及阿法替尼相比對裸小鼠之H1975異種移植物之抗癌效應。
    圖2顯示化合物NT112對Balb/c裸小鼠之NCI-N87異種移植物之抗癌效應。
    圖3-A及B分別顯示化合物NT112及阿法替尼之小鼠藥物動力學數據。
    圖4-A及B分別顯示化合物NT112及阿法替尼之大鼠藥物動力學數據。阿法替尼(亦稱為BIBW-2992)之結構亦顯示於圖4-B中。
    权利要求:
    Claims (30)
    [1] 一種式(I)化合物， 或其鹽、溶劑合物、多晶型、代謝物或前藥，其中：Ar係單環芳基或單環雜芳基，其視情況經0至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、乙炔基、乙烯基、C1-C3烷氧基、-O(CH2)nAr1；-(CH2)mAr2及-S(O)2Ar3；m及n獨立地係0或1；每一Ar1、Ar2及Ar3獨立地係單環芳基或5員或6員雜芳基，其中每一芳基或雜芳基視情況經0至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C2-C3炔基、C2-C3烯基及C1-C3烷氧基；L係鍵結或CH2；且M係含有一或多個獨立地選自O、N及S之環雜原子之6員至10員二環雜環，其視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、羥基及C1-C3烷氧基。
    [2] 如請求項1之化合物，其中Ar係視情況經0至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、乙炔基、乙烯基、C1-C3烷氧基、-O(CH2)nAr1；-(CH2)mAr2及-S(O)2Ar3。
    [3] 如請求項2之化合物，其中Ar係經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、乙炔基、乙烯基、C1-C3烷氧基、-O(CH2)nAr1；-(CH2)mAr2及-S(O)2Ar3。
    [4] 如請求項3之化合物，其中Ar係選自由以下組成之群之經取代之苯基：
    [5] 如請求項3之化合物，其中Ar係3-氯-4-氟苯基。
    [6] 如請求項1之化合物，其中Ar係視情況經0至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的單環雜芳基：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、乙炔基、乙烯基、C1-C3烷氧基、-O(CH2)nAr1；-(CH2)mAr2及-S(O)2Ar3。
    [7] 如請求項6之化合物，其中Ar係選自由以下組成之群之經取代之雜芳基：
    [8] 如請求項1至7中任一項之化合物，其中L係鍵結。
    [9] 如請求項1至7中任一項之化合物，其中L係CH2。
    [10] 如請求項1至9中任一項之化合物，其中M係含有一或多個獨立地選自O、N及S之環雜原子之6員至10員二環雜環，其經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、羥基及C1-C3烷氧基。
    [11] 如請求項10之化合物，其中M係
    [12] 如請求項1至9中任一項之化合物，其中M係未經取代之6員至10員二環雜環，其含有一或多個獨立地選自O、N及S之環雜原子。
    [13] 如請求項12之化合物，其中M係含有一個選自O、N及S之環雜原子的6員至10員二環雜環。
    [14] 如請求項13之化合物，其中該一個環雜原子係氧。
    [15] 如請求項14之化合物，其中M係3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基或3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基。
    [16] 如請求項13之化合物，其中M係3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基。
    [17] 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：(E)-N-(7-((3R,3aS,6S,6aS)-六氫-3-甲氧基呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺、(E)-N-(7-((3-氧雜-二環[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺、(E)-N-(7-(((1R,5S,6r)-3-氧雜-二環[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺、(E)-N-(7-(((1R,5S,6s)3-氧雜-二環[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺、(E)-N-(7-(((1S,5S)-3-氧雜-二環[3.1.0]己-1-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺、(E)-N-(7-(((1R,5R)-3-氧雜-二環[3.1.0]己-1-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺及(E)-N-(7-((3-氧雜-二環[3.1.0]己-1-基)甲氧基)-4-(3-氯-4-氟苯基胺基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺；或其鹽、溶劑合物、多晶型、代謝物或前藥。
    [18] 如請求項1之化合物，其中該化合物具有下式： 或其鹽、溶劑合物、多晶型、代謝物或前藥。
    [19] 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至18中任一項之化合物或其鹽、溶劑合物、多晶型、代謝物或前藥；及醫藥上可接受之載劑。
    [20] 一種治療有需要之個體之受體蛋白質酪胺酸激酶相關疾病的方法，其包括向該個體投與有效量之如請求項1至18中任一項之化合物或其鹽、溶劑合物、多晶型、代謝物或前藥。
    [21] 如請求項20之方法，其中該受體蛋白質酪胺酸激酶相關疾病係選自由以下組成之群之癌症：乳癌、結腸直腸癌、肺癌、乳頭狀癌、前列腺癌、淋巴瘤、結腸胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、中樞神經系統癌、成骨性肉瘤、腎癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、頭頸鱗狀細胞癌、黑素瘤及白血病。
    [22] 如請求項21之方法，其中該癌症係乳癌、胃癌、肺癌、結腸直腸癌、中樞神經系統癌或頭頸鱗狀細胞癌。
    [23] 如請求項21之方法，其中該癌症係抗埃羅替尼癌(erlotinib-resistant cancer)。
    [24] 如請求項23之方法，其中該抗埃羅替尼癌係抗埃羅替尼非小細胞肺癌。
    [25] 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其鹽、溶劑合物、多晶型、代謝物或前藥之用途，其用於製造用以治療受體蛋白質酪胺酸激酶相關疾病之藥劑。
    [26] 一種套組，其包含如請求項1至18中任一項之化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。
    [27] 如請求項26之套組，其進一步包含用於治療受體蛋白質酪胺酸激酶相關疾病之說明書。
    [28] 一種製備如請求項1之化合物之方法，其包含以下步驟：步驟1：使式(Ia)化合物： 與式ArNH2化合物反應以獲得式(Ib)化合物： 步驟2：用強鹼處理式M-L-OH之醇，且隨後添加該式(Ib)化合物以獲得式(Ic)化合物： 步驟3：將該式(Ic)化合物還原以產生式(Id)化合物： 步驟4：使用偶合試劑使該式(Id)化合物與式(Ie)之酸偶合： 以形成式(If)之醯胺： 步驟5：藉由該式(If)化合物與2-二甲基胺基乙醛之威悌反應(Wittig reaction)產生式(I)化合物。
    [29] 如請求項28之方法，其中步驟2中之該強鹼係氫化鈉。
    [30] 如請求項28之方法，其中步驟3中之該還原法係Pt-C催化氫化法或鐵粉-酸催化法。
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    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    PCT/CN2011/074165|WO2012155339A1|2011-05-17|2011-05-17|4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途|
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